Secuenciación del exoma del trastorno bipolar familiar

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  • Autores: Fernando S. Goes; Mehdi Pirooznia; Jennifer S. Parla…(et.al)
  • Título original: Exome Sequencing of Familial Bipolar Disorder
  • Fuente: JAMA Psychiatry
  • Referencia: volumen73, número 6, página(s) 590-597
  • Fecha: Junio 2016

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Los trastornos complejos, como el trastorno bipolar (TB), probablemente resultan de la influencia de alelos de susceptibilidad comunes y raros. Si bien la variación común ha sido ampliamente estudiada, el descubrimiento de una variante rara se ha convertido recientemente factible con la secuenciación de la próxima generación.

El objetivo de este estudio es utilizar un enfoque combinado de base familiar de casos-controles para la secuenciación del exoma en TB utilizando familias múltiples como una estrategia de descubrimiento inicial, seguido de la asociación de ensayo en un gran meta-análisis de caso-control.

Realizamos secuenciaciones del exoma de 36 miembros afectados con TB a partir de 8 familias múltiples y variantes de segregación raras probadas en 3 muestras de casos y controles independientes que consta de 3541 casos TB y 4774 controles. Se utilizó regresión logística penalizada y análisis de carga de genes para probar la asociación de la segregación de variantes raras, dañinas con TB. Se realizaron análisis basado en las permutaciones para probar el enriquecimiento general con conjuntos de genes previamente identificados.

Encontramos 84 variantes de segregación raras (frecuencia <1%), que fueron bioinformáticamente predichas para ser perjudiciales. Estas variantes se encontraron en 82 genes que fueron enriquecidas en conjuntos de genes previamente identificados en los estudios de novo de autismo (19 observados vs 10,9 esperados, p = 0,0066) y la esquizofrenia (11 observados vs 5,1 esperados, p = 0,0062) y para los objetivos de la vía de la proteína de retraso mental X frágil (FMRP) (10 observados vs 4,4 esperados, P = 0,0076). Los metanálisis de caso-control produjeron 19 genes que fueron nominalmente asociados con el TB basado ya sea en variantes individuales o un enfoque de carga de genes. Aunque ningún gen era individualmente significativo después de la corrección de múltiples ensayos, este grupo de genes continuó mostrando evidencia de enriquecimiento significativo de genes de novo autismo (6 observado frente a 2,6 esperado, P = .028).

Nuestros resultados son consistentes con la presencia del locus prominente y la heterogeneidad alélica en el TB y sugieren que se requieren muestras muy grandes para identificar definitivamente variantes raras individuales o genes que confieren riesgo para este trastorno. Sin embargo, también identificamos asociaciones significativas con conjuntos de genes compuestos por variantes de novo autismo previamente descubiertas y esquizofrenia, así como los objetivos de la vía FRMP, proporcionando soporte preliminar para la superposición de genes de riesgo potenciales de autismo y esquizofrenia con variantes de segregación raras en familias con TB.

FUENTE: www.psiquiatria.com

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